小細(xì)胞肺癌新近治療方案匯總
2020-05-09
來(lái)源：CPhI制藥在線
小細(xì)胞肺癌大約占所有肺癌患者的15%，約1/3的患者病變局限于胸部。手術(shù)僅適用于少數(shù)I期小細(xì)胞肺癌（SCLC）患者（2%-5%）。對(duì)于不可手術(shù)的局限期SCLC患者，同步放化療是標(biāo)準(zhǔn)治療。全身化療后達(dá)緩解的廣泛期SCLC患者，可以考慮給予胸部放療，特別是化療后仍有病灶殘留的患者加用放療更具價(jià)值。小細(xì)胞肺癌對(duì)初始治療非常有效，但大多數(shù)患者因疾病相對(duì)耐藥而復(fù)發(fā)，當(dāng)這些患者接受進(jìn)一步全身治療，中位生存期僅為4至5個(gè)月，復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌幾乎無(wú)藥可用。這與非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的巨大進(jìn)步形成了鮮明對(duì)比。
直到近年來(lái)，免疫治療在小細(xì)胞肺癌中的應(yīng)用才打破了該領(lǐng)域幾十年的沉寂，并先后在一線及后線治療帶來(lái)了全新的治療選擇。SCLC終于迎來(lái)了希望。今天CLC新近就S治療方案做一匯總，希望給臨床和科研工作者帶來(lái)啟發(fā)。
一、SCLC一線免疫聯(lián)合化療
之前，SCLC的一線治療只有化療方案，2019年3月，歷史改寫(xiě)了。FDA宣布批準(zhǔn)對(duì)PD-L1抑制劑atezolizumab（阿特朱單抗，Tecentrip）與卡鉑和依托泊苷聯(lián)合用于廣泛期SCLC（ES-SCLC）患者的一線治療。阿特珠單抗是一個(gè)批準(zhǔn)用于一線治療ES-SCLC的癌癥免疫療法。到目前為止，SCLC治療方案仍然有限，與化療相比，這種聯(lián)合治療方案已被證明可以提高生存率。
二、恒瑞PD1+阿帕替尼打造二線治療方案，PASSION研究結(jié)果公布
在剛剛過(guò)去的美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)年會(huì)大會(huì)上，恒瑞PD-1單抗卡瑞利珠單抗（Camrelizuma）注射液加阿帕替尼治療ES-SCLC的II期PASSION研究公布了結(jié)果。為小細(xì)胞肺癌二線貢獻(xiàn)了高效治療方案。
研究主要納入鉑類(lèi)化療進(jìn)展后的SCLC患者。試驗(yàn)人群共分為3組，1.Camrelizuma200mg Q2W+阿帕替尼375mgQD（阿帕替尼每日連服）;2.Camrelizuma200mg Q2W+阿帕替尼375mgQD(5天用藥，2天停藥）；3.Camrelizuma200mg Q2W+阿帕替尼375mgQD(7天用藥，7天停藥）直到出現(xiàn)疾病進(jìn)展，不可接受毒性反應(yīng)，或調(diào)查者決定退出。
結(jié)果顯示，QD組（阿帕替尼每日服用組）的ORR（客觀緩解率）為34.0%，DCR（疾病控制率）為68.1%?；熋舾谢颊叩腛RR為37.5%。DCR為75.0%。化療抵抗的患者有效率為32.3%，DCR為64.5%。QD隊(duì)列（阿帕替尼每日服用組）的中位OS為8.4個(gè)月；6個(gè)月的OS率為63.3%；12個(gè)月的OS率為36.3%?；熋舾薪M的中位OS為9.6個(gè)月；化療抵抗組的中位OS為8.0個(gè)月。
三、CASPIAN研究結(jié)果公布，化免方案成為NCCN指南一線優(yōu)選方案
2019年WCLC大會(huì)上，CASPIAN研究結(jié)果公布，研究納入了未接受過(guò)治療的ES-SCLC患者，CASPIAN研究有其獨(dú)特的設(shè)計(jì)：1、設(shè)立了3個(gè)組，除了Durvalumab聯(lián)合化療以及化療組之外，還新增了一組Durvalumab聯(lián)合CTLA-4抑制劑：Durvalumab+Tremelimumab（CTLA-4抑制劑）+化療組。3組1：1：1分配；2、在后續(xù)維持治療上也有不同，兩個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑組均以Durvalumab維持，而化療組本著患者倫理角度的較大獲益，不再是安慰劑維持，而是在后續(xù)可以進(jìn)行選擇性的預(yù)防性腦照射；3、在化療藥物的選擇上，不再只應(yīng)用卡鉑，而是順鉑和卡鉑均納入了研究；4、只選擇了OS作為主要研究終點(diǎn)。
結(jié)果表明：主要研究終點(diǎn)OS上，相比于化療組，Durvalumab+化療組將中位OS延長(zhǎng)了2.7個(gè)月（10.3 vs 13個(gè)月，P=0.0047），降低了27%的死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.73）。兩組的1年生存率分別為53.7% vs 39.8%，18個(gè)月生存率為33.9% vs 24.7%。
Durvalumab+化療以13個(gè)月的生存期突破了SCLC的歷史生存局限。另外，Durvalumab+化療組的ORR較化療組高出10.3%（67.9% vs 57.6%）。Durvalumab+化療的安全性良好，3-4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率與化療組相似（61.5% vs 62.4%）。
基于CASPIAN研究結(jié)果的公布，新版SCLC的NCCN指南也將化免方案列為優(yōu)選方案，期待國(guó)內(nèi)小細(xì)胞肺癌全面鋪展。
四、小細(xì)胞肺癌二線新藥Lurbinectedin數(shù)據(jù)榮登柳葉刀，有望開(kāi)辟新藥物類(lèi)型
Lurbinectedin（PM1183）是一種海鞘素衍生物，它是一種RNA聚合酶Ⅱ抑制劑，可選擇性地抑制反式激活的RNA聚合酶Ⅱ介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄過(guò)程，對(duì)RNA聚合酶Ⅰ和線粒體RNA聚合酶活性無(wú)影響，也不影響mRNA正常轉(zhuǎn)錄過(guò)程。
RNA聚合酶Ⅱ在腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)錄過(guò)程中往往過(guò)度活化，lubrinectedin可使得腫瘤細(xì)胞在有絲分裂過(guò)程中畸變、凋亡、減少細(xì)胞增殖。在有些類(lèi)型腫瘤中（小細(xì)胞肺癌、BRCA1/2乳腺癌、鉑耐藥卵巢癌等），腫瘤細(xì)胞依靠高速運(yùn)轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)錄過(guò)程支持其增殖，這些腫瘤細(xì)胞對(duì)lurbinectedin尤為敏感。
lurbinectedin基于1期研究的亮眼數(shù)據(jù)已于2018年8月獲得FDA授予"孤兒藥稱(chēng)號(hào)"，用于治療廣泛期SCLC。而近期該藥的II期臨床研究在柳葉刀發(fā)布，為該藥的臨床獲批再助力。
2015年 10 月 16 日至 2019 年 1 月 15 日期間，105 例患者入組研究，并接受了lurbinectedin治療。中位隨訪時(shí)間為 17.1 個(gè)月(IQR 6.5-25.3)。
結(jié)果顯示：在107例入組患者中，35例患者出現(xiàn)了部分緩解，有效率為35.2%。中位療效持續(xù)時(shí)間是5.3個(gè)月。65%的患者出現(xiàn)了靶病灶的縮小。中位PFS為3.5個(gè)月，中位OS為9.3個(gè)月。有趣的是，Lurbinectedin的藥物療效與既往化療的敏感性成正相關(guān)。對(duì)于化療敏感（既往化療間歇期＞90天）的患者，45%的患者出現(xiàn)了臨床療效，PFS為4.6個(gè)月，OS為11.9個(gè)月對(duì)于化療不敏感（既往化療間歇期＜90天）的患者，有效率僅為22.2%，PFS為2.6個(gè)月，OS為5個(gè)月。
常見(jiàn)的3-4級(jí)不良反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室異常是血液疾病, 包括貧血、白細(xì)胞減少、 嗜中性白血球減少、血小板減少和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少；其中，只有發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少被認(rèn)為是治療相關(guān)的。
Lurbinectedin II期研究的驚艷，為二線藥物療效有限的小細(xì)胞肺癌患者帶來(lái)了新的藥物選擇。同時(shí)，Lurbinectedin與各類(lèi)化療（阿霉素、紫杉醇）聯(lián)合使用也在積極探索中。期待上市。
目前，SCLC患者的治療方案仍以化放療為主，針對(duì)克服SCLC化療耐藥的策略有分子靶向治療、免疫療法及細(xì)胞免疫治療等，其療效還需進(jìn)一步驗(yàn)證，但SCLC的治療選擇已不像以前那么單一，期盼著更多新療法問(wèn)世為廣大患者帶來(lái)新的福音。
參考來(lái)源：
1. Durvalumab plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer (CASPIAN): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial.
2. Imfinzi improves overall survival at interim analysis in the Phase III CASPIAN trial in 1st-line extensive-stage small cell lung cancer [press release]. Wilmington, DE: AstraZeneca; June 27, 2019. https://bit.ly/2RFpKlz. Accessed June 27, 2019.
3.https://investor.jazzpharma.com/news-releases/news-release-details/pharmamar-and-jazz-pharmaceuticals-announce-fda-acceptance-and.
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