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  子宮內膜癌的“天敵”現(xiàn)身：湘雅醫(yī)院揭示FBXO31的抗癌奧秘
  
  2025-02-05 來源：轉化醫(yī)學網(wǎng)
  
  2025年2月2日，中南大學湘雅醫(yī)院的研究團隊在期刊《Nature Communications》上發(fā)表了題為“FBXO31-mediated ubiquitination of OGT maintains O-GlcNAcylation homeostasis to restrain endometrial malignancy”的研究論文。團隊報告，在一個包含219個腫瘤的中國隊列中，O-GlcNAcylation水平與EC組織學分級呈正相關，并在癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)集中得到了驗證。增加患者來源的子宮內膜上皮器官組織中的O-GlcNAcylation可促進增殖和干樣細胞特性，而降低O-GlcNAcylation則會限制子宮內膜癌器官組織的生長。研究結果突出表明，O-GlcNAcylation是一種有用的分層標志物，也是晚期分化不良EC病例的治療靶點。
  
  關于子宮內膜癌
  
  子宮內膜癌（EC）是發(fā)達國家女性生殖系統(tǒng)中常見的癌癥，其發(fā)病率在過去20年中增長了50%以上。截至2022年，中國新確診的子宮內膜癌病例約為77,700例，估計有13,500例子宮內膜癌患者死亡。O-GlcNAcylation作為一種對細胞代謝和應激有反應的重要PTM，與心血管疾病的分子病因有關。最近，利用小型組織芯片觀察到EC組織中的O-GlcNAcylation水平升高。據(jù)報道，O-GlcNAcylation可通過調節(jié)Wnt/β-catenin和Hippo-YAP信號通路，促進培養(yǎng)的EC細胞系的增殖、遷移和上皮-間質轉化（EMT）。這些觀察結果表明，O-GlcNAcylation的改變可能會導致EC的進展，因此值得在大型EC隊列中進行深入研究，以確定O-GlcNAcylation是否可被用作分層因子和潛在的藥物靶點。
  
  化學抑制OGT可限制小鼠模型中子宮內膜腫瘤的生長
  
  團隊將WT和FBXO31-KO Ishikawa細胞皮下注射到裸鼠體內并監(jiān)測腫瘤生長。移植10天后，將攜帶腫瘤的小鼠隨機分成幾組，通過腹腔注射給藥DMSO（載體溶劑）或 OSMI-1（10毫克/千克/天）。FBXO31-KO Ishikawa細胞形成的腫瘤比WT細胞生長得更快，而且它們上調了許多干性基因的表達，如SOX9、ALDH、OCT4、CD133和SOX2。OSMI-1治療降低了這些腫瘤組織中的O-GlcNAcylation水平，下調了干性基因的表達，并顯著限制了WT組和FBXO31-KO組腫瘤的生長。與WT組相比，F(xiàn)BXO31-KO組腫瘤對OSMI-1治療的敏感性增加。此外，團隊觀察到由FBXO31-KO Ishikawa細胞形成的腫瘤含有更豐富的血管。OSMI-1處理可明顯阻止FBXO31-KO腫瘤的血管生成。
  
  在小鼠模型中，通過抑制OGT減少O-GlcNAcylation限制了EC細胞腫瘤的形成。
  
  總結
  
  1. O-GlcNAcylation與子宮內膜癌（EC）進展密切相關：研究揭示了O-GlcNAcylation平衡在子宮內膜癌進展中的關鍵作用，其水平異常與組織學分級、臨床分期和預后不良密切相關。
  
  2. FBXO31-OGT調控軸的發(fā)現(xiàn)：FBXO31作為E3連接酶，通過介導OGT的泛素化降解來維持O-GlcNAcylation穩(wěn)態(tài)。FBXO31缺失會導致OGT穩(wěn)定性和O-GlcNAcylation水平上升，從而促進子宮內膜癌的發(fā)展。
  
  3. 臨床意義與預后價值：低FBXO31表達的子宮內膜癌患者具有更高的組織學分級和更低的生存率，表明FBXO31和O-GlcNAcylation水平可作為預后不良的生物標志物。
  
  4. O-GlcNAcylation的多重調控機制：O-GlcNAcylation不僅受營養(yǎng)物質代謝通路（如HBP）調控，還可能通過非營養(yǎng)素依賴機制（如OGT的泛素化）進行調節(jié)。
  
  5. O-GlcNAcylation對腫瘤相關蛋白的影響：OGT的積累可導致多種與EC相關的致癌基因和腫瘤抑制因子（如c-Myc、p53、β-catenin等）的O-GlcNAcylation水平上升，進而影響其功能。
  
  6. OGT抑制劑的潛在治療價值：在小鼠模型中，OGT抑制劑OSMI-1通過降低O-GlcNAcylation水平，抑制腫瘤生長和相關基因表達，顯示出良好的抗腫瘤活性。
  
  7. 未來研究方向：進一步通過高通量蛋白質組學分析O-GlcNAcylation在EC中的時空動態(tài)變化，有望為開發(fā)新的臨床治療策略提供依據(jù)。
  
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