浙江大學新研究：發(fā)現(xiàn)非小細胞肺癌潛在治療策略
1月5日，浙江大學楊波、何俏軍、朱虹共同通訊在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上在線發(fā)表題為“Josephin domain containing 2 (JOSD2) promotes lung cancer by inhibiting LKB1 (Liver kinase B1) activity”的研究論文，研究結果證明了JOSD2作為致癌基因在體外和體內促進NSCLC生長中的作用。研究不僅確定了JOSD2是NSCLC中通過LKB1去泛素化抑制LKB1激酶活性的重要腫瘤促進因子，而且還提供了一種潛在的治療策略，即用抑制劑靶向JOSD2來治療NSCLC患者。
研究背景
非小細胞肺癌（NSCLC）約占肺癌的85％，是全球癌癥死亡的主要原因之一。如EGFR，ALK和MET抑制劑等激酶靶向治療常用于治療NSCLC患者。然而，只有約30％的NSCLC患者攜帶這些激酶的活化突變，因此對這些治療具有反應性。因此，為了開發(fā)更有效的治療方法，對NSCLC的腫瘤發(fā)生機制需要進一步了解。
去泛素化酶（DUBs）作為潛在的治療靶點，引起了廣泛關注。去泛素化酶是一類具有明確定義催化位點的多樣化酶，在癌癥中經常過度活化。然而，去泛素化酶促進NSCLC腫瘤發(fā)生的作用機制尚不清楚，這阻礙了發(fā)現(xiàn)NSCLC治療的去泛素化酶抑制劑。因此，有必要對在NSCLC中具有重要致癌作用的去泛素化酶進行深入研究，并進一步闡明它們的腫瘤發(fā)生機制。
JOSD2屬于Machado-Josephin結構域含有蛋白酶（MJD）亞家族的去泛素化酶（DUBs），與其他三種半胱氨酸蛋白酶，Ataxin-3，Ataxin-3L和JOSD1一起，它們共享一個通用的催化Josephin結構域。然而，目前對JOSD2在肺癌中的生物學功能和潛在機制的理解仍然很有限。
研究發(fā)現(xiàn)
在這項研究中，研究人員通過癌癥基因組圖譜（TCGA）數(shù)據(jù)庫對97個DUBs在NSCLC患者存活可能性中的貢獻進行了全面分析，并發(fā)現(xiàn)JOSD2作為LKB1的去泛素化酶起作用。進一步的結果表明，JOSD2介導的去除LKB1賴氨酸殘基191、269和423上的K6連接多泛素化導致了NSCLC中LKB1-STRAD-MO25復合物完整性的破壞和LKB1激酶活性的抑制。此外，通過RNA干擾或藥物抑制劑顯著抑制了體外和體內NSCLC的生長。
JOSD2通過調控LKB1促進非小細胞肺癌（NSCLC）的生長
研究結果
綜上所述，研究結果證明了JOSD2作為致癌基因在體外和體內促進NSCLC生長中的作用。研究不僅確定了JOSD2是NSCLC中通過LKB1去泛素化抑制LKB1激酶活性的重要腫瘤促進因子，而且還提供了一種潛在的治療策略，即用抑制劑靶向JOSD2來治療NSCLC患者。
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