溫州醫(yī)科大學合作發(fā)現(xiàn)非小細胞肺癌患者腫瘤分子標志物
近日，溫州醫(yī)科大學檢驗醫(yī)學與生命科學學院/浙江省醫(yī)學遺傳學重點實驗室/檢驗醫(yī)學教育部/甌江實驗室（浙江省再生醫(yī)學、視覺與腦健康實驗室）研究人員在國際期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了題為“CRTAC1 enhances the chemosensitivity of non-small cell lung cancer to cisplatin by eliciting RyR-mediated calcium release and inhibiting Akt1 expression”的研究論文，該研究中，研究人員對NSCLC患者基因表達綜合數據庫的分析結果顯示，軟骨酸性蛋白1 (CRTAC1)在鉑類化療的應答中起作用。在體外實驗中，過表達CRTAC1增加了對順鉑的敏感性，而敲低CRTAC1則降低了NSCLC細胞的化療敏感性。實驗表明，CRTAC1過表達可增強順鉑的抗腫瘤作用。CRTAC1過表達通過增加細胞內Ca2+水平促進NFAT轉錄激活，從而誘導其調控的STUB1 mRNA轉錄和蛋白表達，加速Akt1蛋白降解，進而增強順鉑誘導的細胞凋亡。綜上所述，結果表明，CRTAC1過表達通過誘導Ca2+依賴性Akt1降解和細胞凋亡，增加了NSCLC對順鉑治療的化學敏感性，這表明CRTAC1有可能作為預測順鉑化學敏感性的生物標志物。研究結果進一步表明，調節(jié)CRTAC1的表達可能是提高順鉑在非小細胞肺癌患者化療中療效的新策略。
研究背景
肺癌是世界上癌癥相關死亡的主要原因，大約4/5的肺癌是非小細胞肺癌(NSCLC)。多年來，化療一直是需要全身治療的不同分期NSCLC患者的主流治療方法，化療的使用使患者的5年絕對生存率提高了5-15%。它可以作為早期手術切除NSCLC患者的輔助化療的一部分，作為晚期轉移性NSCLC患者的姑息性治療，對于局部晚期NSCLC患者，可作為雙模式或多模式治療貫穿整個病程。國家癌癥綜合網絡指南推薦的化療方案以含鉑雙藥化療為主要一線治療方案，順鉑(順式二胺氯化鉑，CDDP)是常用的標準一線化療藥物。然而，細胞毒性化療并不總是有效的。自1978年順鉑獲批臨床應用以來，新的化療藥物很少，化療治療NSCLC的療效也沒有進一步突破。個別病例化療耐藥和不良反應的發(fā)展是重要的限制因素。盡管如此，仍有85-90%的患者接受以鉑為基礎的化療。因此，尋找新的生物標志物來預測鉑敏感患者在NSCLC患者的化療中應該是非常重要的。
軟骨酸性蛋白1 (CRTAC1)基因編碼一種糖基化細胞外基質蛋白，具有組織特異性表達，在正常肺組織中高表達。肺功能研究表明，支氣管肺泡灌洗液和血漿中的CRTAC1可作為ⅱ型肺泡上皮細胞健康的生物標志物，CRTAC1低表達水平與肺功能下降相關。它被認為是多因素肺纖維化的潛在標志物。研究都表明CRTAC1作為一個腫瘤抑制基因在非小細胞肺癌;然而,是否參與反應的化療仍然是未知的。探索其在化療敏感性中的作用可能有助于設計針對非小細胞肺癌患者的個體化治療方案。
尋找預測化療療效或對鉑類藥物敏感性的分子標志物，對于設計有效的腫瘤治療方案、提高化療敏感性、降低藥物毒性是延長患者生存期的關鍵因素。本研究探討了CRTAC1對NSCLC化療療效的影響及其指導化療決策、提高患者未來生存獲益的作用機制。
研究過程及發(fā)現(xiàn)
在本研究中，Gene Expression Omnibus (GEO)數據集分析首次顯示，在CRTAC1高表達的NSCLC患者中，順鉑治療與更好的總生存率相關，提示CRTAC1可能在順鉑化療對NSCLC療效的影響中發(fā)揮作用。這些發(fā)現(xiàn)提示CRTAC1是預測非小細胞肺癌化療療效的潛在分子標志物。通過構建細胞和動物荷瘤模型，在體外和體內證實了CRTAC1增加NSCLC細胞對順鉑敏感性的作用。結果顯示CRTAC1增加NSCLC的化療敏感性對指導NSCLC化療策略的使用具有重要意義。
在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)CRTAC1通過增加順鉑暴露的NSCLC細胞中caspase3的切割來促進caspase3介導的細胞凋亡。細胞內信號轉導通路的異常激活或抑制與腫瘤細胞對化療的耐藥性有關。然而，對順鉑高敏感性的腫瘤細胞可特異性抑制生存信號，觸發(fā)細胞死亡信號。Akt信號通路在許多癌癥中被激活，并參與調節(jié)與腫瘤細胞存活、分化、凋亡和代謝相關的生物學過程。因此，Akt通路異常激活導致的化學敏感性下降的分子機制受到越來越多的關注。
本研究闡明了CRTAC1靶向PI3K/Akt通路關鍵中間體Akt的主要亞型的一種新的分子機制。研究人員發(fā)現(xiàn)CRTAC1通過下調Akt1表達抑制Akt在S473位點的磷酸化，為Akt活化的分子調控網絡提供了信息，并為開發(fā)Akt抑制劑改善NSCLC的化療敏感性提供了新的見解。
在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)CRTAC1調節(jié)STUB1的活性，促進順鉑誘導的Akt1泛素化和降解。本研究首次證明了STUB1在增加NSCLC細胞對順鉑敏感性中的作用，提高了我們對STUB1功能的理解。
本研究表明，在順鉑處理下，CRTAC1通過促進STUB1啟動子活性來上調STUB1 mRNA的表達。在這項研究中,CRTAC1增加了NSCLC細胞對游離鈣離子的攝取，并且CRTAC1過表達和順鉑聯(lián)合治療誘導細胞內Ca2+水平顯著升高。這增加了NFAT的轉錄活性，從而上調了STUB1蛋白的表達。CRTAC1調節(jié)人晶狀體上皮細胞對胞內游離鈣離子的攝取，從而促進細胞凋亡，這與本研究結果一致。CRTAC1具有c端表皮生長因子樣Ca2+結合域，介導其參與鈣信號轉導通路。這些發(fā)現(xiàn)表明，CRTAC1可以作為細胞內鈣水平的調節(jié)因子，在改善NSCLC的化療敏感性中發(fā)揮重要作用。
CRTAC1通過RyR通道釋放鈣離子，增加順鉑誘導的細胞內鈣離子水平
研究意義
綜上所述，本研究首次證實了CRTAC1促進非小細胞肺癌順鉑依賴性細胞凋亡，是預測和改善非小細胞肺癌順鉑敏感性的潛在腫瘤分子標志物。因此，CRTAC1可能提高順鉑治療的療效。另外，本研究新闡明的基于CRTAC1/RyR/Ca2+/NFAT/STUB1/Akt1信號通路的靶向NSCLC藥物敏感性小分子抑制劑或激活劑的開發(fā)，將有助于指導NSCLC患者個體化治療策略的實施。
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