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  山大齊魯醫(yī)院：抑制乳腺癌進(jìn)展新策略！克服他莫昔芬耐藥
  
  2023-08-02 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  ERα信號(hào)失調(diào)與雌激素受體陽(yáng)性(ER+)乳腺癌患者的內(nèi)分泌耐藥和終復(fù)發(fā)有關(guān)。因此，確定新的ERα調(diào)節(jié)因子對(duì)于充分理解內(nèi)分泌耐藥機(jī)制是必要的。
  
  在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)與ER -細(xì)胞相比，circRNA-SFMBT2在ER+乳腺癌細(xì)胞中高表達(dá)，并發(fā)現(xiàn)高circRNA-SFMBT2水平與ER+乳腺癌患者較大的腫瘤大小和不良預(yù)后相關(guān)。體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均證實(shí)circRNA-SFMBT2水平與ERα蛋白水平呈正相關(guān)，提示circRNA-SFMBT2在ERα信號(hào)通路中具有調(diào)控作用。此外，我們發(fā)現(xiàn)，circRNA-SFMBT2的生物生成可以通過(guò)RNA結(jié)合蛋白抖動(dòng)(QKI)來(lái)促進(jìn)，并且在ER+乳腺癌中，circRNA-SFMBT2表達(dá)水平的升高促進(jìn)了細(xì)胞生長(zhǎng)和他莫昔芬耐藥。在機(jī)制上，circRNA-SFMBT2具有特異的三級(jí)結(jié)構(gòu)，使其與ERα具有較高的結(jié)合親和力，并允許其與ERα的AF2和DBD結(jié)構(gòu)域相互作用，從而使RNF181募集到ERα的AF1結(jié)構(gòu)域。此外，circRNA-SFMBT2/RNF181軸差異調(diào)控K48連鎖和K63連鎖的ERα泛素化，從而增強(qiáng)ERα穩(wěn)定性，導(dǎo)致ERα靶基因表達(dá)增加和腫瘤進(jìn)展。綜上所述，circRNA-SFMBT2是ERα信號(hào)通路的重要調(diào)節(jié)因子，拮抗circRNA-SFMBT2表達(dá)可能構(gòu)成乳腺癌的潛在治療策略。
  
  研究背景
  
  選擇性ER調(diào)節(jié)劑他莫昔芬可以通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制雌激素結(jié)合拮抗ERα轉(zhuǎn)錄激活來(lái)控制乳腺癌進(jìn)展，被認(rèn)為是ER+乳腺癌內(nèi)分泌治療的主要選擇。盡管他莫昔芬為乳腺癌患者帶來(lái)了令人鼓舞的結(jié)果，但許多接受治療的患者會(huì)產(chǎn)生耐藥性并終復(fù)發(fā);因此，他莫昔芬耐藥是乳腺癌治療中的一個(gè)主要問(wèn)題。
  
  臨床研究表明，在大多數(shù)內(nèi)分泌耐藥的乳腺癌患者中仍存在功能性ERα，而ESR1突變主要與芳香化酶抑制劑耐藥相關(guān)，而與他莫昔芬耐藥無(wú)關(guān)，這意味著ERα在他莫昔芬耐藥[5]的發(fā)生中可能起著潛在的作用。ERα屬于一類(lèi)由雌激素結(jié)合激活的配體依賴(lài)性轉(zhuǎn)錄因子，具有典型的核受體結(jié)構(gòu)，包括AF1結(jié)構(gòu)域、DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域(DBD)和配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(LBD)。一般來(lái)說(shuō)，AF1結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)配體非依賴(lài)性細(xì)胞生長(zhǎng)，而位于LBD的AF2結(jié)構(gòu)域控制配體依賴(lài)性細(xì)胞生長(zhǎng)。此外，DBD是一個(gè)不依賴(lài)配體的結(jié)構(gòu)域，介導(dǎo)ERα和雌激素反應(yīng)元件(ERE)之間的相互作用。值得注意的是，非配體依賴(lài)性ERα的激活可以避免腫瘤對(duì)配體雌激素的依賴(lài)，促進(jìn)內(nèi)分泌耐藥[10]的發(fā)展。此外，大量研究表明ERα的翻譯后修飾，如ERα泛素化和乙?；c乳腺癌進(jìn)展和內(nèi)分泌耐藥密切相關(guān)。例如，RNF181通過(guò)增強(qiáng)K63連接的泛素化和ERα的穩(wěn)定來(lái)促進(jìn)乳腺癌進(jìn)展。TRIM56通過(guò)與乳腺癌中ERα的AF1結(jié)構(gòu)域相互作用而發(fā)揮類(lèi)似的作用。LIM蛋白Ajuba可靶向DBC1和CBP/p300使ERα乙?；?，增強(qiáng)ERα靶基因的表達(dá)，誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞對(duì)他莫昔芬耐藥。鑒于ERα信號(hào)的失調(diào)是導(dǎo)致乳腺癌進(jìn)展和內(nèi)分泌耐藥的原因，進(jìn)一步研究新的ERα信號(hào)調(diào)節(jié)因子將有助于開(kāi)發(fā)更有效的治療策略，克服內(nèi)分泌耐藥和抑制腫瘤進(jìn)展。
  
  研究過(guò)程
  
  circRNA-SFMBT2在乳腺癌中的特征
  
  我們重新分析了來(lái)自GEO的兩個(gè)公共數(shù)據(jù)集，以研究乳腺癌組織和他莫昔芬耐藥細(xì)胞中的circRNA表達(dá)譜。我們的分析表明，9種circRNA的表達(dá)在乳腺癌組織和他莫昔芬耐藥細(xì)胞中均上調(diào)。我們使用circos圖來(lái)可視化9個(gè)circRNA候選基因的基因組分布概況。隨后的qPCR分析證實(shí)，circRNA-SFMBT2在ER+乳腺癌細(xì)胞中的表達(dá)高于在ER陰性(ER-)細(xì)胞中的表達(dá)。此外，從MCF10A正常乳腺上皮細(xì)胞到其癌前衍生細(xì)胞系(MCF10AT)及其惡性衍生細(xì)胞系(MCF10A1A和MCF10A1H)， circRNA-SFMBT2的表達(dá)似乎隨著惡性程度的增加而增加?；谶@些觀察結(jié)果，我們終選擇circRNA-SFMBT2作為進(jìn)一步研究的較佳靶點(diǎn)。
  
  乳腺癌中的circRNA表達(dá)譜和circRNA- SFMBT2的特征
  
  研究成果
  
  泛素化修飾是一種重要的翻譯后修飾，在正常生理和疾病狀態(tài)下參與許多細(xì)胞過(guò)程。我們的結(jié)果表明，circRNA-SFMBT2與乳腺癌中的泛素-蛋白酶體通路顯著相關(guān)。值得注意的是，在ERα陽(yáng)性細(xì)胞中，circRNA-SFMBT2可以控制非蛋白水解泛素化以穩(wěn)定ERα蛋白，支持circRNA-SFMBT2在ERα信號(hào)調(diào)節(jié)中的作用。此外，我們的研究表明，在ERα陽(yáng)性細(xì)胞中，circRNA-SFMBT2可以作為支架招募RNF181來(lái)調(diào)節(jié)ERα蛋白水平。RNF181/circRNA-SFMBT2/ERα三元復(fù)合物減少了泛素化介導(dǎo)的ERα降解，并激活了ERα信號(hào)通路，從而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)和他莫昔芬耐藥。雖然RNF181-ERα相互作用在之前的文獻(xiàn)中已經(jīng)描述過(guò)，但我們的研究首次揭示了RNF181以依賴(lài)于其RNA結(jié)合能力的方式發(fā)揮其泛素連接酶活性，并且RNF181調(diào)節(jié)的ERα高效泛素化需要circRNA-SFMBT2。綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)揭示了ERα的泛素化機(jī)制，從而為circRNA-SFMBT2在蛋白質(zhì)代謝調(diào)節(jié)中的作用提供了新的見(jiàn)解。
  
  綜上所述，我們的研究表明，circRNA-SFMBT2可以協(xié)調(diào)ERα的激活，并使乳腺癌細(xì)胞對(duì)他莫昔芬耐藥。這些觀察結(jié)果表明，拮抗circRNA-SFMBT2表達(dá)可能作為克服他莫昔芬耐藥和抑制乳腺癌進(jìn)展的替代或補(bǔ)充策略。
  
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