針對KRAS G12D突變實體瘤！恒瑞醫(yī)藥1類新藥啟動臨床
中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺新公示，恒瑞醫(yī)藥在中國啟動了一項1期臨床，以評估在研1類新藥HRS-4642注射液在攜帶KRAS G12D突變的晚期實體瘤受試者中的安全性、耐受性和藥代動力學。公開資料顯示，G12D已成為G12C之外KRAS靶向療法領域的一個新興研究方向，而恒瑞醫(yī)藥的HRS-4642是中國境內(nèi)一個獲批臨床的針對KRAS G12D突變晚期實體瘤的藥物。
根據(jù)恒瑞醫(yī)藥今年8月發(fā)布的公告，HRS-4642 注射液可抑制腫瘤細胞增殖，發(fā)揮抗腫瘤作用，目前全球尚無同類藥品進入臨床。截至公告日，HRS-4642 注射液相關項目累計已投入研發(fā)費用約4111萬元。
如何理解KRAS G12D 突變，要從致癌基因KRAS講起。KRAS是科學界定義的一個人類致癌基因，它在腫瘤中的發(fā)生率非常廣泛，且KRAS不同的突變在不同癌癥中的發(fā)生率不同。一直以來，KRAS都是受藥物研發(fā)人員關注的靶點之一，但是因為技術性問題，KRAS靶點一直未能成藥。在歷經(jīng)40余年的研究后，直到2021年5月，全球范圍內(nèi)終于迎來了一款KRAS G12C抑制劑，為KARS靶向療法的開發(fā)打開了一個突破口。
值得一提的是，由于KRAS的突變體很多，除了G12C，還有一些如G12D、G12V、G13D、G12R、G12A等突變體，這些不同種類的KRAS突變加起來，占到了所有腫瘤的20%~30%。由于能從KRAS G12C抑制劑中獲益的患者群體只占攜帶KRAS變異群體的一小部分，科學家們現(xiàn)已經(jīng)將目標轉向其它KRAS突變體，以及開發(fā)能夠靶向多種、甚至全部KRAS突變體的泛KRAS靶向療法。
公開資料顯示，針對G12D突變體的KRAS靶向藥物研發(fā)已成為備受關注的方向之一。與 KRAS G12C是NSCLC患者中常見的KRAS突變不同，KRAS G12D是結直腸癌和胰腺癌中常見的突變。而在胰腺癌中，KRAS G12D突變的患者比例更是達到了約60%多。
目前，全球范圍內(nèi)已經(jīng)有多家公司在開發(fā)靶向KRAS G12D的小分子抑制劑。根據(jù)中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺，恒瑞醫(yī)藥的HRS-4642注射液是一款進入臨床研究的針對KRAS G12D突變晚期實體瘤的創(chuàng)新藥。值得注意的是，針對KRAS G12D的小分子抑制劑開發(fā)仍面臨諸多挑戰(zhàn)。有行業(yè)人士指出，靶向KRAS G12D的小分子抑制劑開發(fā)難度要遠高于KRAS G12C。因為KRAS G12C突變體上面有一個半胱氨酸（Cys），借助這一結構，可實現(xiàn)突變體與小分子緊密的共價結合。但KRAS G12D上面沒有半胱氨酸，就沒辦法與小分子藥物形成共價結合，因此開發(fā)共價KRAS G12C抑制劑的策略并不見得可以用于靶向包括G12D在內(nèi)的其它KRAS突變體。
圖片來源：123RF
針對上述挑戰(zhàn)，研究人員已在嘗試不同的策略開發(fā)KRAS G12D抑制劑。根據(jù)2022年5月發(fā)表在Cancer Discovery上的一篇綜述，非共價抑制劑可能在這方面具有更好的前景。例如，Mirati公司和勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）曾在科學會議上報告了他們開發(fā)的可以與KRAS G12D可逆性結合的抑制劑。Mirati公司的MRTX1133、勃林格殷格翰的BI-KRASG12D2和BI-KRASG12D3均已在KRAS G12D驅(qū)動的腫瘤移植模型中顯示出活性。
此外，Revolution Medicines公司也開發(fā)出了一款靶向處于激活狀態(tài)的共價KRAS G12D抑制劑。它能選擇性與KRAS G12D突變體的天冬氨酸結合，有效抑制信號通路傳導，并且不影響野生型的KRAS。在胰腺癌移植模型中，它驅(qū)動攜帶KRAS G12D突變的腫瘤縮小并且表現(xiàn)出良好的耐受性。值得一提的是，該公司開發(fā)的靶向處于激活狀態(tài)的KRAS G13C突變體的共價抑制劑也在臨床前研究中顯示出了抗癌活性。
總體而言，針對KRAS G12D的靶向療法還處于非常早期的研究階段。我們希望隨著科學研究和技術的進步，針對G12D突變體的KRAS靶向療法也能取得更多的突破和進展，為更多患者帶來新的治療選擇。
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