Nat Commun：CRISPR技術(shù)揭示癌癥擴(kuò)散的機(jī)制
近日，惠康桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）科學(xué)家的新研究表明，以前與癌癥無(wú)關(guān)的基因在某些癌癥向肺部的擴(kuò)散中起關(guān)鍵作用。研究小組發(fā)現(xiàn)，當(dāng)基因LRRN4CL在小鼠中過(guò)度表達(dá)時(shí)，皮膚癌黑色素瘤更可能轉(zhuǎn)移到肺部。
該研究于近日發(fā)表在《Communication Biology》雜志上，該研究還證實(shí)LRRN4CL的過(guò)表達(dá)與結(jié)腸癌，乳腺癌和膀胱癌向肺的轉(zhuǎn)移有關(guān)。
幾個(gè)因素使LRRN4CL成為有吸引力的藥物靶標(biāo)。首先，LRRN4CL在癌細(xì)胞表面表達(dá)，且表達(dá)量較高，因此容易被藥物靶向。而且由于它在體內(nèi)其他地方的表達(dá)水平較低，因此不會(huì)給患者帶來(lái)嚴(yán)重的副作用。
轉(zhuǎn)移是指癌癥通過(guò)血液和淋巴系統(tǒng)從一個(gè)器官擴(kuò)散到身體的其他部位。一旦癌細(xì)胞移動(dòng)，它們便可以在其他器官中扎根并形成繼發(fā)性腫瘤，常見(jiàn)的是在肺部。
轉(zhuǎn)移使癌癥更難治療，并且與患者的較差預(yù)后有關(guān)。在這項(xiàng)研究中，Wellcome Sanger研究所的科學(xué)家們開(kāi)始鑒定那些過(guò)度表達(dá)（與基因正常功能相比，活性增加）導(dǎo)致黑色素瘤細(xì)胞向小鼠肺部擴(kuò)散的能力增強(qiáng)的基因。
他們對(duì)編碼細(xì)胞表面蛋白質(zhì)的基因進(jìn)行了CRISPR激活（CRISPRa）篩選，逐一提高了基因的表達(dá)水平，并進(jìn)一步觀察其效果。
研究小組發(fā)現(xiàn)，基因LRRN4CL的過(guò)度表達(dá)增加了小鼠和人類(lèi)黑色素瘤細(xì)胞向肺轉(zhuǎn)移的能力。他們還測(cè)試了結(jié)腸癌，乳腺癌和膀胱癌的細(xì)胞模型，證實(shí)了LRRN4CL在所有這些細(xì)胞中都向肺轉(zhuǎn)移。這是LRRN4CL首次與癌癥相關(guān)。
“轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜的現(xiàn)象，轉(zhuǎn)移細(xì)胞可能具有不同的特征，這取決于原始的癌癥類(lèi)型，繼發(fā)性腫瘤的位置甚至患者的年齡。但是，我們的發(fā)現(xiàn)表明，當(dāng)皮膚，結(jié)腸或乳房的轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞出現(xiàn)時(shí)，表達(dá)高水平的LRRN4CL，使其具有獨(dú)特的生存能力和在肺中的生長(zhǎng)能力。”
研究人員還檢查了患者腫瘤中基因表達(dá)的數(shù)據(jù)庫(kù)，發(fā)現(xiàn)LRRN4CL表達(dá)量較高的黑色素瘤與患者預(yù)后較差有關(guān)。
“我們的結(jié)果表明，減少LRRN4CL基因的表達(dá)可以幫助防止轉(zhuǎn)移到肺部，這已經(jīng)使其成為潛在的藥物靶標(biāo)。另外的好處是，該基因在體內(nèi)其他部位的表達(dá)水平非常低，因此希望靶向LRRN4CL不會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，”論文作者Anneliese Speak博士說(shuō)。
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