“新”靶點、“新”藥物，70%的肺癌患者將有藥可用
對于靶向藥，你是不是只知道EGFR和ALK?其實這兩類致病基因患者加起來只有全部非小細胞肺癌的20%多一點，如果它們是陰性的，我們還有別的靶向藥可用嗎?
或者說，除了這兩個常見的腫瘤驅(qū)動基因靶向藥，還有哪些新出現(xiàn)的藥物值得關(guān)注?
這些靶點成為“新寵”
目前國際上臨床可及的肺癌基因靶點已從EGFR、ALK擴展到RET、BRAF、ROS1、MET14外顯子(跳躍突變)以及NTRK等。從去年開始，占據(jù)非小細胞肺癌基因突變比例較高的KRAS突變也有了靶向藥，并且獲得NCCN指南的推薦。
KRAS是NSCLC中常見的突變，占所有此NSCLC的25%-30%。一直以來，KRAS被視為NSCLC靶向治療的“噩夢”——居然沒有合適的靶向藥可用。
這一“僵局”終在2019年的ASCO年會上被“打破”了。針對KRAS G12C突變的靶向藥AMG510，終以96%的疾病控制率、48%的總生存率獲得成功。FDA因此確立了AMG510用于KRAS突變肺癌治療的“孤兒藥”地位。
另一個KRAS靶向藥MRTX849，在肺癌領域的表現(xiàn)與AMG510不分伯仲。匯集Ⅰ/Ⅰb期臨床試驗和Ⅱ期臨床試驗的患者數(shù)據(jù)，MRTX849單藥治療達到45%客觀緩解率。這些早期的研究能否轉(zhuǎn)化為長期的反應我們將一起期待。
新的靶點，以RET重排為代表，目前已經(jīng)開發(fā)出的pralsetinib(BLU-667)和selpercatinib(LOXO-292)，是兩類高選擇性RET抑制劑。在臨床研究中展現(xiàn)出很好的安全性，與常規(guī)治療相比，腫瘤緩解率明顯提高。難能可貴的是，即便是經(jīng)歷過多種治療手段的患者、以及腦轉(zhuǎn)移患者也有明顯效果。
EGFR-TKI是靶向治療領域研究得較早，也是透徹的一類藥物。然而針對EGFR 20外顯子突變(EGFR 20ins)的藥物卻依舊缺乏好的“落地”。而在2020ESMO大會上，多款藥物的新數(shù)據(jù)公開，波奇替尼、TAK-788(Mobocertinib)療效顯著，其中TAK-788(Mobocertinib)已獲得FDA授予的突破性療法認定資格。
另一個少見驅(qū)動基因——MET14外顯子(跳躍突變)，目前已有多種藥物證實有效，其中的佼佼者分別是tepotinib、capmatinib以及沃利替尼(Savolitinib)等靶向藥。MET基因既可以是原發(fā)腫瘤的驅(qū)動基因，也是EGFR靶向藥耐藥突變之一，因此MET靶向藥可以作為潛在的多線治療藥物。其中，沃利替尼有望成為國內(nèi)具潛力、較早上市的MET抑制劑。
這些藥物值得關(guān)注
恩曲替尼(Entrectinib)是一種新型酪氨酸激酶抑制劑(TKI)。用于局部晚期NSCLC進展后，或者是ROS1驅(qū)動基因陽性的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌。該藥還具有抗NTRK融合基因活性，已獲FDA批準。這是繼帕博利珠單抗(K藥)和拉羅替尼(Larotrectinib)后，另一個被FDA批準的“廣譜”抗癌藥。Larotrectinib也是針對NTRK融合的高活性靶向藥藥物。
Larotrectinib耐藥后怎么辦?有關(guān)機構(gòu)已經(jīng)開始研發(fā)二代NTRK抑制劑了，名字叫LOXO-195。部分拉羅耐藥患者在經(jīng)過LOXO-195的治療之后腫瘤縮小明顯，有一位在用藥一個月后，腫瘤幾乎消失!
DS-8201的出現(xiàn)，為HER2突變/高表達的實體瘤患者(肺癌、乳腺癌、胃癌、腸癌)帶來新希望，使HER2靶點強勢崛起。初期數(shù)據(jù)顯示，62%的轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌患者對DS-8201治療有響應。另一個“抗體耦聯(lián)”靶向藥物T-DM1同樣可用于HER2變異的非小細胞肺癌患者的精準治療。
靶向藥聯(lián)合方案——達拉非尼(Dabrafenib)+ 曲美替尼(trametinib)，分別針對MEK和BRAF突變。既往研究已證明，存在BRAF V600E突變的惡性黑色素瘤患者對該方案有明確反應。2016年完成的2期臨床研究將其擴展到具有相同突變的NSCLC中，這個聯(lián)合靶向方案也顯示出強大的抗腫瘤活性，安全性可控。在晚期NSCLC的一線治療中，達拉非尼單藥治療有效也是明確的。
老靶向藥“失效”了，更新?lián)Q代讓耐藥“不是事兒”
由于非小細胞肺癌具有基因多態(tài)性，導致針對特定基因的靶向藥在使用一段時間后，不可避免的會出現(xiàn)“耐藥”現(xiàn)象。既往消減下去的腫瘤又重新變大了。
對耐藥機制的研究與發(fā)現(xiàn)，導致新一代的靶向藥物出現(xiàn)。
與TAK-788相同，JNJ-6372也可用于EGFR 20號外顯子插入突變(EGFR 20ins)的轉(zhuǎn)移性或手術(shù)不可切除的非小細胞肺癌患者。但JNJ-6372的療效并不限于EGFR20ins患者，在三代EGFR-TKI耐藥患者中同樣顯示出一定的療效。
在一項JNJ-6372單藥治療的Ⅰ期研究中，共納入了108位EGFR突變晚期的非小細胞肺癌患者，其中有58位患者位出現(xiàn)了三代靶向藥耐藥，結(jié)果顯示，59位患者的總有效率為28%。而在今年的ESMO大會上，JNJ-6372單藥或聯(lián)合Lazertinib治療非小細胞肺癌患者的Ⅰ期臨床試驗(CHRYSALIS研究)公布的結(jié)果顯示：在45例奧希替尼耐藥患者中，總有效率可以達到36%，DCR(疾病控制率)達到60%。
2020年3月10日，F(xiàn)DA授予肺癌新藥JNJ-6372用于EGFR 20ins的突破性療法認定。
除了EGFR致病突變靶向藥，針對ALK轉(zhuǎn)位的下一代靶向藥也如“雨后春筍”般不斷出現(xiàn)。恩沙替尼、塞瑞替尼、阿來替尼，乃至于多靶點肺癌靶向藥——布加替尼，都將補位初代ALK抑制劑耐藥后空缺。
新一代TKI靶向藥，讓患者不再懼怕“腦轉(zhuǎn)”
有意思的是，新一代靶向藥，如前面聊到的奧希替尼、塞瑞替尼、阿來替尼、布加替尼等，不僅在療效上超越了初代靶向藥，而且還能很好的穿越“血腦屏障”，起到清除顱內(nèi)轉(zhuǎn)移性病灶的作用。多項臨床試驗的研究成果證實了這一點。
這些藥物的顱內(nèi)活性極大的改變了肺癌患者肺外病變治療的“局勢”。以往，一旦出現(xiàn)了腦轉(zhuǎn)，似乎就只剩下“放療”一條路可走了。如今，靶向藥“入局”轉(zhuǎn)移病灶，真是一個“大大的”歡喜!
靶向治療的未來什么樣?
隨著針對KRAS、EGFR20外顯子和HER2等靶點的新藥出現(xiàn)，非小細胞肺癌的廣泛分子檢測結(jié)果正變得越來越有價值。將來，你的基因檢測報告將成為實現(xiàn)長期控癌的“定海神針”。
說了這么多，下一個十年，我們有機會獲得更多肺癌靶向藥嗎?
從藥品研發(fā)的角度，我們似乎在做一個“填空題”，試圖實現(xiàn)非小細胞肺癌驅(qū)動基因的“全覆蓋”。
與此同時，國家藥品引進和開發(fā)也在同期進行著。隨著醫(yī)療保險和藥品價格改革的推進，好醫(yī)友不禁期盼起來——讓我們的生命跑得再“久”一些吧，只要趕上靶向治療的發(fā)展速度，活過下一個五年就不再是“夢想”了!
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