非小細胞肺癌竟會變成小細胞肺癌
肺癌是全球大癌，其中非小細胞肺癌占85%左右。對于EGFR突變的非小細胞肺癌，靶向療法是標準治療，但所有靶向藥都有“耐藥”的通病。
一代和第二代靶向藥的主要耐藥原因是出現(xiàn)繼發(fā)性T790M突變(約50%至60%的幾率);若一線使用第三代靶向藥奧希替尼，耐藥機制可能包括：c-MET擴增、C797S突變等。還有一種耐藥是轉(zhuǎn)變成小細胞肺癌，雖不常見，但無論用的是幾代靶向藥，都可能轉(zhuǎn)變?yōu)樾〖毎伟H肺癌研究協(xié)會不久前發(fā)布的一篇文章，對非小細胞肺癌轉(zhuǎn)變?yōu)樾〖毎伟┑膯栴}進行了討論。
◎ 哪些患者會轉(zhuǎn)成小細胞肺癌?
在EGFR TKI耐藥的患者中，約3%-10%會轉(zhuǎn)變?yōu)樾〖毎伟?然而，由于疾病進展時缺乏或無法進行再次活檢，實際轉(zhuǎn)變?yōu)樾〖毎伟┑膸茁士赡芨?。而且，由于ctDNA液體活檢相對容易，減少了再次活檢的情況。而想要確診轉(zhuǎn)變?yōu)樾〖毎伟?，需組織活檢，液體活檢無法確診。
EGFR陽性轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌確診后，任何時間都可能轉(zhuǎn)變?yōu)樾〖毎伟?，一般大約從開始靶向治療后的13到18個月發(fā)生。
◎ 轉(zhuǎn)變型與常規(guī)型小細胞肺癌大不同
盡管這些轉(zhuǎn)變型小細胞肺癌符合小細胞肺癌的組織學標準，如神經(jīng)內(nèi)分泌分化，但它們與常規(guī)小細胞肺癌還是有所不同。
超過90%的小細胞肺癌患者都有長期吸煙史。而轉(zhuǎn)變型小細胞肺癌常發(fā)生在非吸煙者或輕度吸煙者中，而且常保留原始的EGFR突變，這與常規(guī)小細胞肺癌迥異。
研究人員發(fā)現(xiàn)，在發(fā)生小細胞肺癌轉(zhuǎn)變的患者中，有EGFR 19號外顯子缺失的占到超2/3。另外，即使在之前的樣本中出現(xiàn)過T790M耐藥突變，但轉(zhuǎn)變?yōu)樾〖毎伟┖髽O少發(fā)現(xiàn)T790M突變。這表明出現(xiàn)790M突變的癌細胞與轉(zhuǎn)變?yōu)樾〖毎伟┑陌┘毎煌?/span>
在大多數(shù)轉(zhuǎn)變的小細胞肺癌中發(fā)現(xiàn)P53和RB1缺失。美國紀念斯隆·凱特琳癌癥中心的一項研究將43名三重突變(EGFR，P53和RB1)患者與142名EGFR突變但P53和RB1未突變患者進行了比較。
觀察到的7例小細胞肺癌病例，均攜帶三重突變，這表明P53和RB1突變對于轉(zhuǎn)變?yōu)樾〖毎伟┦潜匾怀浞謼l件。而在僅有EGFR突變的患者中，未觀察到轉(zhuǎn)變?yōu)樾〖毎伟┑那闆r。
轉(zhuǎn)變型小細胞肺癌的臨床表現(xiàn)與常規(guī)小細胞肺癌相似，中位總生存期約為10到11個月，證實了這些轉(zhuǎn)化型小細胞肺癌預后不良。
◎ 真實案例：
2016年，王女士因咳嗽、咳血絲痰、氣促到醫(yī)院就診，全身PET-CT掃描提示右肺中葉周圍型肺癌，并右肺門及縱膈多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤，右側(cè)髂骨轉(zhuǎn)移瘤。活檢提示腺癌伴EGFR 19號外顯子缺失、MET低水平擴增。她先后接受了四種方案治療，但病情依然進展，并存在腺癌向小細胞肺癌轉(zhuǎn)化，對化療藥物不耐受，骨轉(zhuǎn)移治療效果不佳等問題。
臨床上該類肺癌病例比較少見，且國際上暫無成熟治療方案，治療陷入困境。針對下一步該如何選擇治療方案，院內(nèi)專家通過好醫(yī)友中美遠程會診平臺咨詢了美國腫瘤專家的第二診療意見。
出席會診的是加州大學洛杉磯分校醫(yī)學院臨床教授、瓊森綜合癌癥中心胸腔腫瘤臨床試驗主任及藥物研發(fā)部門主任Jonathan W. Goldman，M.D.(喬納森·高曼博士)，他帶領(lǐng)的團隊在晚期腫瘤的藥物治療上取得的突破享譽業(yè)界，大量的原創(chuàng)學術(shù)研究報告被許多同行審閱期刊雜志所收錄。
視頻會診過程中，高曼博士與院內(nèi)專家進行了全面而深入的多學科討論，并就其后續(xù)治療及用藥選擇提供了重要意見：
根據(jù)病史評估，王女士的癌癥侵襲性較高。高曼博士認可此前的治療：EGFR 19號外顯子缺失，使用一代EGFR TKI吉非替尼治療;當出現(xiàn)T790M突變，即一代和二代EGFR TKI耐藥的常見原因后，換成第三代EGFR TKI奧希替尼。此后，當活檢顯示轉(zhuǎn)為小細胞肺癌，基因檢測顯示新發(fā)Rb1和TP53突變(符合小細胞癌的組織學特征)時，開始用順鉑和依托泊苷;針對腦轉(zhuǎn)移，患者也接受了全腦放療。
較為遺憾的是，每次方案實施后，獲益大概只能維持6個月。根據(jù)液體活檢結(jié)果：EGFR 19號外顯子缺失、T790M耐藥突變、C797S順式構(gòu)型(在同一條DNA鏈上)以及中等TMB(腫瘤突變負荷)。高曼博士認為，總體上，基因檢測的敏感性比特異性高，因此該液體活檢很可能表明至少有一些腫瘤系是由于T790M和C797S突變而產(chǎn)生耐藥的。相關(guān)研究顯示，在同一條鏈上的C797S突變(順式構(gòu)型)合并T790M耐藥突變，將對現(xiàn)有的酪氨酸激酶抑制劑(TKI)都耐藥。
高曼博士建議治療方案可改為基于紫杉烷類的化療，比如選擇卡鉑與紫杉醇，一般耐受會更良好。同時可以在上述基礎(chǔ)上加用阿替利珠單抗和/或貝伐珠單抗方案?；诮诘呐R床試驗(CASPIAN和IMpower133)，依托泊苷加鉑類化療與度伐利尤單抗(Imfinzi)或阿替利珠單抗聯(lián)用，也表現(xiàn)出積極療效。此外，高曼博士也就免疫治療選擇及相關(guān)生物標志物(包括TPS、TMB和MSI等)與院內(nèi)專家進行了討論，認為納武利尤單抗(Opdivo)單用或與伊匹木單抗(Yervoy)聯(lián)用也可作為替代方案。
后，中美專家還就組織活檢及液體活檢的差異性，以及國產(chǎn)口服多靶點靶向藥物在轉(zhuǎn)變型小細胞肺癌治療方面的可行性進行了討論。
通過本次會診，院內(nèi)專家對患者的診治疑點、難點有了更充分的認識，并參考美國專家的意見為患者制定了下一步精準治療方案。
◎ 轉(zhuǎn)變型小細胞肺癌有哪些治療選擇?
回顧性數(shù)據(jù)顯示，與常規(guī)小細胞肺癌一樣，轉(zhuǎn)變型小細胞肺癌對依托泊苷加順鉑標準化療較為敏感;對紫杉烷等其他藥物也表現(xiàn)出一定活性。在部分回顧性病例中也報道了繼續(xù)使用TKI靶向藥物聯(lián)合化療。但這種治療方案尚未被臨床研究證實。
免疫療法在EGFR突變的腫瘤中療效不理想，在轉(zhuǎn)變型小細胞肺癌中療效同樣不理想，免疫檢查點抑制劑的活性有限。
雖然這些轉(zhuǎn)變型小細胞肺癌相對罕見，開展臨床試驗難度較大，但仍希望有針對這類患者進行的臨床試驗，為這些患者帶來更精準的治療選擇。
越來越多的研究證明，EGFR突變患者異質(zhì)性非常大，僅檢測幾個常見驅(qū)動基因無法反映患者基因特征的全貌，也就無法為患者提供更精準的個體化治療。因此，進行全面的基因檢測將為后續(xù)精準治療提供更好的指導。
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